L’inibizione di FXR può proteggere dalla SARS

Jun 27, 2023

Natura volume 615, pagine 134–142 (2023) Citare questo articolo

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Prevenire l’infezione da SARS-CoV-2 modulando i recettori virali dell’ospite, come l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2)1, potrebbe rappresentare un nuovo approccio chemioprofilattico per COVID-19 che integra la vaccinazione2,3. Tuttavia, i meccanismi che controllano l’espressione di ACE2 rimangono poco chiari. Qui mostriamo che il recettore farnesoide X (FXR) è un regolatore diretto della trascrizione di ACE2 in diversi tessuti colpiti da COVID-19, compresi i sistemi gastrointestinale e respiratorio. Utilizziamo quindi il composto da banco z-guggulsterone e il farmaco fuori brevetto acido ursodesossicolico (UDCA) per ridurre la segnalazione FXR e sottoregolare ACE2 nel polmone umano, nei colangiociti e negli organoidi intestinali e nei tessuti corrispondenti nei topi e nei criceti. Mostriamo che la downregulation mediata da UDCA di ACE2 riduce la suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2 in vitro, in vivo e nei polmoni e nei fegati umani perfusi ex situ. Inoltre, riveliamo che l’UDCA riduce l’espressione di ACE2 nell’epitelio nasale negli esseri umani. Infine, identifichiamo una correlazione tra il trattamento con UDCA e gli esiti clinici positivi dopo l’infezione da SARS-CoV-2 utilizzando dati di registro retrospettivi e confermiamo questi risultati in una coorte di validazione indipendente di destinatari di trapianti di fegato. In conclusione, dimostriamo che FXR ha un ruolo nel controllo dell’espressione di ACE2 e forniamo prove che la modulazione di questo percorso potrebbe essere utile per ridurre l’infezione da SARS-CoV-2, aprendo la strada a futuri studi clinici.

Dall’inizio della pandemia, la gestione del COVID-19 è migliorata notevolmente con lo sviluppo di agenti terapeutici, vaccini e anticorpi monoclonali4. Nonostante l’effetto trasformativo dei vaccini sulle popolazioni che possono accedervi, permangono importanti sfide sanitarie globali. Nuove varianti di SARS-CoV-2 continuano ad emergere e sono associate ad alti tassi di casi e ad una sostanziale mortalità globale. Le opzioni terapeutiche, come desametasone, remdesivir, molnupiravir e nirmatrelvir, migliorano i risultati clinici solo in gruppi specifici di pazienti5,6; gli anticorpi monoclonali, come il cocktail REGN-COV2, mostrano una ridotta efficacia neutralizzante contro le nuove varianti7; inoltre, i vaccini sono limitati dall’efficacia variabile8, dall’emergere di varianti virali resistenti al vaccino7, dai costi9 e dalla disponibilità10. Infine, una delle sfide più grandi è ancora la profilassi nei gruppi vulnerabili e ad alto rischio, come gli individui immunocompromessi per i quali non è prevista una risposta adeguata ai vaccini. Gli unici agenti profilattici per questi gruppi sono gli anticorpi monoclonali, che sono ostacolati dalla propensione del picco virale ad evolversi per sfuggire alla neutralizzazione7. In particolare, al momento non esistono altri agenti approvati per la profilassi farmacologica contro COVID-192. Pertanto, esiste un urgente bisogno di nuovi agenti profilattici che riducano il rischio di malattie gravi3, siano meno suscettibili alla resistenza virale e siano compatibili con i sistemi sanitari nei paesi a basso e medio reddito.

I recettori dell’ospite virale rappresentano bersagli terapeutici logici, perché sono essenziali per l’ingresso e l’infezione cellulare di SARS-CoV-21. Tra questi, ACE2 risulta particolarmente interessante1. L’ACE2 è una carbossipeptidasi transmembrana con un’ampia specificità di substrato, inclusa l’angiotensina II, che funge da recettore principale per SARS-CoV-2. Si lega direttamente alle proteine ​​​​spike di diversi coronavirus, con un’elevata affinità per SARS-CoV-2, rendendolo indispensabile per l’ingresso virale11. Di conseguenza, il COVID-19 colpisce prevalentemente i tessuti che esprimono ACE2, come i polmoni, il sistema cardiovascolare, il tratto digestivo e l’albero biliare12,13.

La modifica dell’espressione di ACE2 potrebbe impedire l’ingresso virale e proteggere dall’infezione da SARS-CoV-2 e potenzialmente da altri coronavirus che utilizzano lo stesso recettore. Inoltre, poiché ACE2 è una proteina della cellula ospite, è improbabile che la sua espressione sia influenzata dalle mutazioni del virus. Pertanto, le terapie che modulano l’espressione di ACE2 possono essere efficaci contro molteplici varianti di SARS-CoV-2 con una barriera genetica alla resistenza più elevata. Tuttavia, i meccanismi che controllano l’espressione di ACE2 rimangono poco chiari. Qui utilizziamo gli organoidi dei colangiociti umani come sistema di prova di principio per dimostrare che il recettore FXR degli acidi biliari controlla l'espressione di ACE2. Mostriamo che questo meccanismo si applica in diversi tessuti colpiti da SARS-CoV-2, compresi gli epiteli gastrointestinali e respiratori. Successivamente, dimostriamo che la soppressione della segnalazione FXR, utilizzando il farmaco approvato UDCA o il fitosteroide da banco z-guggulsterone (ZGG), riduce l'espressione di ACE2 e l'infezione da SARS-CoV-2 in vitro e in un modello di trasmissione aerea in oro Criceti siriani. Ripetiamo i nostri esperimenti su polmoni e fegati umani perfusi ex situ e mostriamo che la somministrazione di UDCA a concentrazioni fisiologicamente rilevanti riduce l'ACE2 e l'infezione virale in entrambi gli organi ex vivo. Abbiamo quindi dimostrato una riduzione dei livelli di ACE2 nell’epitelio nasale dei volontari che ricevono dosi clinicamente approvate di UDCA. Infine, interroghiamo una coorte di registro internazionale di pazienti con COVID-19 e malattia epatica cronica, identifichiamo una correlazione tra la terapia UDCA e migliori risultati clinici da COVID-19 e riproduciamo questi risultati in una seconda coorte indipendente di destinatari di trapianto di fegato.